今日Nature五连发：肠菌与免疫+肠脑多点突破 | 热心肠日报

今天是第2290期日报。

Nature：ILC3调控菌群特异性Treg建立肠道耐受

Nature[IF:69.504]

① 小鼠肠系膜淋巴结中RORγt+细胞主要为调节性T细胞（Tregs）和淋巴组织诱导样3型天然淋巴细胞（LTi-like ILC3s），均存在于滤泡间区；② LTi-like ILC3s和RORγt+胸腺外AIRE细胞表型不同；③ LTi-like ILC3s大量表达MHC-II；④ MHC-II+ILC3s对于促进菌群特异性RORγt+Tregs生成和抑制Th17扩增是必要的；⑤ LTi-like ILC3s通过介导抗原呈递、αV整合素表达和与IL-2竞争调控RORγt+Tregs生成；⑥ ILC3s与RORγt+Tregs之间的相互作用在IBD中发生改变。

ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut
09-07, doi: 10.1038/s41586-022-05141-x

【主编评语】RORγt+细胞在肠道中协调免疫、炎症和耐受。在IBD、免疫缺陷病毒感染和癌症等多种疾病中RORγt+免疫细胞的数量或功能均发生显著改变。但RORγt+免疫细胞的全谱细胞异质性、亚群之间功能相互作用的潜力以及在复杂肠道菌群的背景下建立免疫耐受所必需的途径仍然不清楚。Nature最新发表了来自美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院Gregory Sonnenberg团队、吕梦泽博士作为共同一作的一项研究，表明LTi样ILC3细胞调控RORγt+Treg细胞和Th17细胞，以协调对菌群的免疫耐受，扩展了我们对RORγt+细胞调控肠道健康的理解。（@RZN）

Nature：RORγt+抗原呈递细胞驱动菌群特异性Treg分化

Nature[IF:69.504]

① 将初始T细胞转移入肝螺杆菌定植小鼠，研究抗原呈递细胞（APC）特性及其与调节性T细胞（Treg）、TH17、滤泡辅助T细胞（TFH）的互作；② 发现常规APC诱导TH17、TFH分化，而一种独特的Cd11c谱系细胞程序性调节iTreg；③ 该细胞为RORγt+ APC，借由CCR7表达、TGFβ和整合素αvβ8信号，迁移到肠系膜淋巴结，其迁移受阻促进TH17增殖和炎症发生；④ RORγt+ APC或属于3型天然淋巴细胞或Janus细胞，具备抗原处理装备进而驱动菌群特异性iTreg分化。

A RORγt+ cell instructs gut microbiota-specific Treg cell differentiation
09-07, doi: 10.1038/s41586-022-05089-y

【主编评语】肠道菌群与免疫互作维系机体耐受和促炎之间的平衡。其中调节性T细胞（Treg）、TH17和滤泡辅助T细胞（TFH）是重要组分。Nature最新发表纽约大学医学院Dan Littman团队的文章，鉴别出掌控肠道菌群信号、联系T细胞并决定其分化的一种独特抗原呈递细胞（APC），Cd11c谱系、RORγt+ APC。（@好雨）

Nature：生命早期建立肠道免疫耐受，一类新型抗原呈递细胞很关键

Nature[IF:69.504]

① 在肠系膜淋巴结中发现一类新型RORγt+抗原呈递细胞（APC），命名为Thetis细胞（TC），具有胸腺髓质上皮细胞（mTEC）和树突状细胞（DC）的转录特征；② 生命早期是TC发育并诱导外周调节性T细胞（pTreg）分化的关键期；③ TC可分4个亚群，其中I、III亚群表达mTEC标志性核因子Aire，而IV亚群不表达Aire，但富集诱导pTreg所需分子，如激活TGF-β的整合素αvβ8；④ 肠道pTreg的分化依赖于TC中的MHCII抗原呈递和Itgb8介导的TGF-β活化，而不依赖于RORγt+ ILC3和经典DC的MHCII抗原呈递，提示TC IV亚群是建立生命早期肠道免疫耐受的关键RORγ+ APC。

Novel antigen presenting cell imparts Treg-dependent tolerance to gut microbiota
09-07, doi: 10.1038/s41586-022-05309-5

【主编评语】胸腺髓质上皮细胞（mTEC）表达自身免疫调节因子（Aire），是建立对自身抗原免疫耐受的关键。除了胸腺，肠道淋巴组织是另一个诱导免疫耐受的主要部位，通过诱导外周调节性T细胞（pTreg），在生命早期建立对菌群和食物抗原的耐受。然而，哪些抗原呈递细胞（APC）介导了生命初期的pTreg分化，尚不清楚。Nature最新发表了来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Chrysothemis Brown和Alexander Rudensky团队的研究，发现并详细分析了肠道淋巴结中的一类表达RORγt的新型抗原呈递细胞——Thetis细胞（TC），揭示了其在生命早期肠道pTreg诱导和对共生菌群的免疫耐受建立中的关键作用。（@mildbreeze）

Nature：降解胰蛋白酶的肠菌，为肠道健康保驾护航

Nature[IF:69.504]

① 肠道菌群可降低大肠腔内的胰蛋白酶水平，Paraprevotella菌株（如P. clara）是能有效降解胰蛋白酶的肠菌；② 这些菌株通过T9SS分泌出能结合多糖的外膜蛋白00502和00509，将胰蛋白酶招募并富集于细菌表面，从而促进其自溶和降解；③ 小鼠中，定植P. clara能保护肠道IgA免于被胰蛋白酶降解，增强口服疫苗对肠道致病菌的有效性，并抑制小鼠冠状病毒MHV-2（依赖于胰蛋白酶及类似物TMPRSS2进入宿主细胞）的肠道感染；④ 新冠感染者中，肠道菌群携带00502同源基因与腹泻严重程度降低相关。

Identification of trypsin-degrading commensals in the large intestine
09-07, doi: 10.1038/s41586-022-05181-3

【主编评语】肠道是一个“大熔炉”，不仅暴露于各种饮食和微生物分子，还要容纳宿主产生的消化酶（如胰蛋白酶）。这些酶在小肠的营养物质消化中发挥关键作用，但在大肠中却是不受欢迎的，其水平和活性的异常升高可能破坏肠黏膜屏障，促进肠道疾病。Nature最新发表了日本理化学研究所（RIKEN）Kenya Honda和Koji Atarashi团队与美国哈佛医学院麻省总医院Ramnik Xavier团队的合作研究，鉴定出能降解胰蛋白酶的肠道细菌，揭示了其背后的分子机制，以及对宿主肠道免疫（如抗感染）的重要作用。（@mildbreeze）

Nature：为什么喜欢富含油脂的食物？揭示关键的肠-脑通路

Nature[IF:69.504]

① 小鼠可产生对脂肪的摄食偏好，这种偏好不依赖于味觉感知，而是在摄食后由肠-脑轴机制驱动；② 迷走神经将肠道内的脂肪信号输送到脑部的孤束核尾部神经元，是脂肪偏好的肠-脑回路；③ 鉴定出共同介导脂肪偏好的两条平行通路，一条通路依赖于缩胆囊素（CCK）信号，能被所有营养物质（糖、脂肪和氨基酸）激活，另一条不依赖于CCK的通路只被脂肪激活，阻断任一通路都可抑制对脂肪的偏好；④ GPR40和GPR120是感知脂肪信号的肠道受体。

Gut-Brain Circuits for Fat Preference
09-07, doi: 10.1038/s41586-022-05266-z

【主编评语】喜欢富含油脂和脂肪的食物，是人类和很多动物的天性。Nature最新发表了来自哥伦比亚大学Charles Zuker团队的研究，发现这种对脂肪的喜好并不依赖于味蕾，而是由肠-脑神经通路所介导，并揭示了其中的神经和分子机制。（@mildbreeze）

Nature Reviews：T-B细胞共舞，精密调节肠道分泌型抗体特异性（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① 免疫球蛋白IgA和IgM由B细胞分化、浆细胞表达，跨越上皮屏障分泌入肠腔与菌群互作，是重要的分泌型抗体；② 肠道SIgA与菌群的结合呈现惊人的种属交叉反应，或来源于对非细菌基因编码的膜聚糖结构的共同识别；③ 反之，细菌基因编码的T细胞抗原决定簇驱动可预测、高特异性T细胞免疫反应；④ 因此，分泌型抗体的细菌反应性或由T细胞决定，进而促进B细胞分化；⑤ 探究B、T细胞受体表达、T细胞抗原决定簇或是研究抗体-病菌反应及相关疾病的关键。

Tango of B cells with T cells in the making of secretory antibodies to gut bacteria
09-02, doi: 10.1038/s41575-022-00674-y

【主编评语】肠道内的分泌型抗体与菌群互作，同时具有种属交叉反应和高度特异性，但其背后机制尚不清楚。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology对此进行了总结和探讨，提出研究细菌基因编码的T细胞抗原决定簇的重要性，并给出了相应的实验方法和策略，感兴趣的同学可以深挖。（@好雨）

何彦团队：肠道菌群的衰老轨迹与代谢疾病和年龄相关

Gut[IF:31.793]

① 针对6376名参与者进行菌群分析，其中1083名健康人群菌群年龄与实际年龄呈正相关；② 代谢疾病患者菌群衰老轨迹在近50岁时与健康人群交叉，实际年龄较轻的个体菌群年龄大于健康个体，而实际年龄较长的个体菌群年龄低于健康个体；③ 服用抗生素或药物的代谢疾病患者的菌群年龄显著低于未接受治疗的患者；④ 健康人群菌群（如梭状芽孢杆菌和拟杆菌属）的相对丰度与年龄呈正或负相关，但在代谢疾病患者体内是无序的。

Ageing trajectory of the gut microbiota is associated with metabolic diseases in a chronological age-dependent manner
09-01, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328034

【主编评语】衰老是不可抗拒的自然规律，肠道菌群也会伴随年龄增长出现衰老。然而，人类肠道菌群的衰老速度可能不同，出现加速或延迟现象。菌群的衰老轨迹是否可以用作成人代谢疾病的生物标志物呢？针对这一问题，南方医科大学珠江医院何彦教授团队在Gut上发表的一项最新研究揭示，肠道菌群的衰老轨迹可能成为儿童和成人慢性疾病的潜在生物标志物，但应考虑年龄和代谢疾病等因素的影响。（@RZN）

共生器官：宿主-微生物进化的纽带！（综述）

Trends in Ecology and Ecolution[IF:20.589]

① 与宿主有关的微生物在动物和植物宿主中，与其共进化形成不同的共生器官；② 共生器官内的微生物为宿主提供固氮、生物发光、抗菌保护、营养以及向新宿主的垂直传播等多种增强器官的功能；③ 共生器官由于宿主和相关微生物通过基因型×基因型互作促成其结构和功能变异，被定义为联合表型；④ 共生器官还可在改变微生物基因组力量、推动群落瓶颈和水平基因转移方面发挥重要作用；⑤ 不同阶段的不同选择性机制都可重塑共生体的种群结构和基因结构。

Symbiotic organs: the nexus of host–microbe evolution
04-04, doi: 10.1016/j.tree.2022.02.014

【主编评语】动物和植物在微生物占主导地位的世界中茁壮成长、繁殖和进化，拥有密集而多样的微生物群落，与其共进化形成不同的共生器官。近日，美国加利福尼亚大学研究人员在Trends in Ecology & Evolution发表最新综述，系统的论述了共生器官内微生物对宿主的有益影响，也阐明了共生器官还可在改变微生物基因组力量、推动群落瓶颈和水平基因转移方面发挥关键作用。尽管形式和功能各不相同，但共生器官的共同机制限制对宿主和共生体产生了共同的选择压力。总之，该研究促使我们可以更好地感知它们在宿主、微生物的进化中的作用。（@九卿臣）

微生物源脂质：粪菌移植治疗的替代和优化途径？

Trends in Molecular Medicine[IF:15.272]

① 粪菌移植（FMT）被广泛应用于临床治疗代谢、神经疾病，但移植活菌会增加感染风险，应用受限；② 肠道微生物源脂质（食物脂质转化、代谢物和细胞成分）进入循环并控制与菌群相关的表型变化；③ 肠道菌群可被视为一种生物转化器和工具，用于快速代谢，程序化生成生物活性脂质；④ 如利用合成激动剂靶向代谢疾病中的次级胆汁酸和短链脂肪酸受体，或调控炎症信号；⑤ 明晰菌群代谢物与其组成的关系，采用脂质组合，或助力个性化疗法的开发。

Lipids from gut microbiota: pursuing a personalized treatment
06-20, doi: 10.1016/j.molmed.2022.06.001

【主编评语】Trends in Molecular Medicine最新发表的观点性文章，着眼于肠道微生物源的脂质，探讨了其作为粪菌移植（FMT）的替代、优化途径，对机体生理病理、细胞功能的影响和临床应用的潜力。（@好雨）

感谢本期日报的创作者：RZN，好雨，mildbreeze，苗钟化，MD，取啥啥没有，Zzz

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